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或成下一个“柏林病人”，德国夏里特医学院再次治愈HIV患者
生辉SciPhi2024-07-19 19:10甘肃
艾滋病即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一个全球公共卫生问题，也是当前最棘手的医学难题之一。根据世卫组织的相关数据，自艾滋病疫情爆发以来，全球已有 8560 万人感染艾滋病毒，约 4040 万人死于艾滋病毒。
这是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引发的一类全身性疾病，感染此病毒，HIV 会侵入人体并破坏人体的免疫系统，导致感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力，最终致使患者死亡。目前还没有疫苗可以预防，也没有开发出治愈这种疾病的有效药物或方法。比方说，现有的抗逆转录病毒药物(ART)也只能抑制病毒，而无法清除 HIV 病毒或治愈艾滋病。
近期，德国柏林夏里特大学病毒感染转化免疫学教授 Christian Gaebler 博士表示，一名患有艾滋病的德国男子可能在接受干细胞移植后被治愈。公开资料显示，这名男子将成为全球第 7 位缓解并能够停止服用抗逆转录病毒药物的艾滋病患者。这是夏里特医学院的研究人员再次成功从 HIV 患者体内完全清除了 HIV，2008 年在夏里特医学院接受干细胞移植的“柏林病人”成为世界上第一个被治愈的艾滋病患者。
(来源：官方新闻稿)
Christian Gaebler 将在下周德国慕尼黑举行的第 25 届国际艾滋病大会前的新闻发布会上详细介绍这一新病例。这名不愿透露姓名的德国男子于 2015 年 10 月接受了干细胞移植，以治疗急性髓系白血病 (AML)。并于 2018 年 9 月停止服用抗逆转录病毒药物，目前处于病毒缓解状态，没有反弹，多次超灵敏检测也未检测到他体内的 HIV 病毒。研究人员表示，该病例将为艾滋病毒治疗研究提供重要的经验和参考。
这名男子在一份声明中谈到自己的康复情况时说道：“健康的人有很多愿望，而病人往往只有一个愿望。”
随访 6 年未发现病毒，德国男子或成“下一个柏林病人”
根据周四新闻发布会上的描述，这名德国男子现年 60 岁，在 2009 年被诊断出患有艾滋病，后来又患上了急性髓性白血病(AML)，2015 年接受了骨髓造血干细胞移植以治疗癌症。当时 Christian Gaebler 团队开始寻找携带 CCR5-delta32 纯合突变的捐赠者，这种突变可以天然抵抗艾滋病毒感染细胞。HIV 是一种逆转录病毒，可将其部分 DNA 插入受感染细胞的基因组中，在体内形成难以根除的病毒物质库。
CCR5 是白细胞表面的一种受体蛋白，HIV 进入并感染宿主细胞的过程需要借助 CCR5 蛋白质，也就是说这种蛋白质是 HIV 的入侵位点，相当于 HIV 进入人体免疫细胞的“门把手”。当部分人群的 CCR5 基因发生了 CCR5-delta32 突变，HIV 病毒相当于失去了进入细胞的“门把手”，因而难以或者无法与该蛋白结合并进入细胞。
在治疗中，医生无法找到携带两个保护性突变副本的捐赠者，只能找到了拥有一个突变副本(杂合子)的捐赠者。将这些捐赠者的干细胞移植到患者体内，研究人员发现异体干细胞移植效果很好，不仅成功治愈了患者的癌症，而且似乎还有效治愈了他的艾滋病毒。
根据 Christian Gaebler 的说法，这名接受干细胞移植的患者于 2018 年自行停止了抗逆转录病毒治疗，且从那时起，患者处于无需治疗的 HIV 缓解期。随访近 6 年以来，研究人员一直对他的血液和其他组织进行检测，均没有发现病毒的迹象。此外，自移植以来，艾滋病毒特异性抗体水平下降，艾滋病毒特异性 T 细胞反应也未检测到。该患者极有可能成为“下一个柏林病人”。
(来源：美国国家过敏和传染病研究所)
由于捐赠的细胞携带 CCR5-delta32 杂合突变，因此患者体内仍存在 CCR5 受体的功能性副本，病毒可以利用该副本感染细胞。事实上，患者最初也是出现杂合突变。Gaebler 和他的团队推测，移植会消灭所有受感染的白细胞，并用无病毒细胞取而代之，而且此后突变的受体也可以阻止病毒反弹。“同种异体干细胞移植供体的免疫力导致了艾滋病毒数量的耗尽，而 CCR5-delta32 突变则通过抵抗性免疫系统增加了保护作用。”
Christian Gaebler 指出，该病例和我们的研究结果确实表明，即使病毒的功能性受体存在，艾滋病毒也是可以治愈的。除了这种罕见的 CCR5-delta32 突变之外，多基因免疫在艾滋病毒根除中发挥着根本性作用。在没有任何抗艾滋病毒治疗的情况下，患者的缓解时间越长，我们就越有信心，我们可能看到了真正根除所有艾滋病毒的案例。
加州大学旧金山分校和扎克伯格旧金山总医院的医学研究员 Steven Deeks 在回复记者的一份邮件中说，从理论上讲，残留的 HIV 应该在移植后持续存在，并且有足够的靶细胞支持复制，但这还没有发生。”
可扩大捐赠者范围，加速开发更多 HIV 治愈方法
公开资料显示，目前，全世界共有 6 位艾滋病患者被宣布“治愈”，分别是“柏林病人”、“伦敦病人”、“杜塞尔多夫病人”、“纽约病人”、“希望之城病人”以及“日内瓦病人”。
在另外 6 名已知的 HIV 治愈者中，前 5 人均接受了具有 CCR5-delta32 突变纯合子捐赠者的干细胞，这意味着移植后这些患者体内没有功能性 CCR5 受体供病毒结合。唯一的例外是第 6 例“日内瓦病人”，该患者于 2018 年同样接受了干细胞移植治疗白血病，但移植的干细胞不携带 CCR5-delta32 突变。对患者来说，消灭受感染的白细胞似乎已经摆脱了病毒，尽管患者体内仍然存在 HIV 感染细胞的受体，但病毒并没有复发。
然而，日内瓦病人在报告病例时仅进行了 20 个月的临床随访，随访期内医生发现他体内没有 HIV 病毒。Christian Gaebler 表示，“我们这次病例的优势在于，有非常长的临床随访时间，在此基础上进行的每项测量都让我们更加确信没有出现病毒复发。”
更重要的一点是，最新的报告介绍了首例干细胞捐赠者只携带 CCR5-delta32 杂合突变而非 CCR5-delta32 纯合突变的缓解病例。携带 CCR5-delta32 杂合突变比纯合突变更常见。据 Christian Gaebler 介绍，以欧洲为例，携带 CCR5-delta32 杂合突变占到总人口的16%，而纯合突变仅占到 1%。加之，上文已经提到，携带 CCR5-delta32 杂合突变即可能足以治愈艾滋病患者，可能并不需要完全耗尽功能性核心受体。
因此，研究人员建议，干细胞捐赠者库可以扩大到携带 CCR5-delta32 杂合突变的人群，从而扩大捐赠者的范围。同时，这也有潜力加速开发更多基于基因治疗的 HIV 治愈方法。
不过，专家们也提醒道，对于这些案例需要保持冷静和理性，这七名患者的治疗方法只能提供给少数人。这是因为这些患者都感染了艾滋病毒，后来还患上了血癌，需要干细胞移植来治疗恶性肿瘤。干细胞移植毒性极强，可能致命，除非用于治疗血癌等难治性疾病。
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